关键词: 糖尿病肥胖症 | 膜蛋白 | 临床 | 潜在靶点

01 研究背景

在哺乳动物体内，尽管饮食及空腹时葡萄糖的摄入量差异很大，但血糖水平却始终维持在4-7 mM的狭窄范围内。这一精细的调控机制主要依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道对葡萄糖的生产的平衡。当血糖稳态失调时，可能导致低血糖或高血糖，而高血糖则是糖尿病的标志之一。虽然目前胰岛素和GLP-1等激素被广泛应用于糖尿病的治疗，但由于糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗，探索非胰岛素的餐后激素成为了一个富有挑战性和吸引力的研究方向。

近期，清华大学在《nature metabolism》杂志上发表了一项研究，揭示了Feimin-MERTK信号轴在血糖稳态调控中的重要作用，为糖尿病的治疗寻找了新的潜在靶点。作为一种新型的肌细胞因子，Feimin与胰岛素的协同作用为糖尿病患者的血糖管理提供了新的思路。

02 研究内容

研究团队发现Feimin是一种新型的肌细胞因子，由小鼠的B230219D22Rik基因及人类的C5orf24基因编码的分泌性蛋白。他们利用基因工程技术建立了一种特殊的小鼠模型，这种小鼠的肌肉组织中特异性缺失了Feimin基因，以进一步探讨其在葡萄糖稳态中的作用机制。

与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后血糖水平显著升高，肝脏和肌肉中的糖原储存减少，并且骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏的葡萄糖生成增加。随后，研究团队通过受体siRNA文库筛选及高内涵筛选技术确认了Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在MERTK基因敲除的小鼠模型中，研究团队也观察到了类似的餐后高血糖现象，表明MERTK缺失会导致胰岛素信号通道的激活受损，从而影响葡萄糖的摄取与利用。这一发现为理解Feimin在代谢调节中的机制提供了重要线索，并为开发针对代谢性疾病的新型治疗策略提供了新的靶点。

Feimin在进食后从骨骼肌中释放，与MERTK结合后激活AKT信号通路，促进葡萄糖的摄取并抑制其生成。Feimin的分泌受葡萄糖和胰岛素的调控，并通过外泌体释放，与胰岛素协同作用显著改善正常小鼠和糖尿病小鼠的血糖稳态。

为深入探索Feimin与其受体MERTK的相互作用及其在调节葡萄糖稳态中的作用，研究团队使用Monolith分子互作仪评估了二者之间的亲和力。

研究表明，Feimin与野生型MERTK的胞外域结合具有高亲和力，而突变体的亲和力显著降低。这一亲和力的变化为Feimin在调节葡萄糖代谢中的独特机制提供了重要线索。研究人员通过该实验不仅迅速获得了目标分子间的亲和能力，还验证了在药物筛选和临床应用中的关键作用。

考虑到Feimin-MERTK信号通路在降低餐后血糖中的关键作用，研究团队对临床样本进行了遗传分析，发现携带MERTK（R466K）突变的个体血糖水平较高。进一步的Monolith研究表明，R466K突变导致MERTK与Feimin之间的亲和力下降，可能会妨碍正常的信号传导，从而影响葡萄糖代谢，增加餐后血糖。这一发现为探究糖尿病和其他代谢性疾病的机制提供了重要的新视角，并强调了针对此突变的治疗策略的必要性。

03 技术优势

在这一研究中，作者利用Monolith分子互作仪规避了传统方法在膜蛋白研究中的一系列局限性。MERTK作为典型膜蛋白，存在纯化困难、溶解度低和易聚集等难题，而Monolith可以在不固定蛋白的情况下，直接在溶液中检测Feimin与MERTK的互作，降低了实验中的复杂性与样品消耗。

该仪器的高灵敏度使得研究者可以检测到极低浓度的分子相互作用，以纳摩尔级别的浓度比较Feimin与WTMERTK及其突变体间的结合亲和力。Monolith分子互作仪可以确保实验结果的可靠性与准确性，为研究者在生物医学领域打造符合高标准的科研成果提供了强有力的支持，加速了糖尿病相关研究的深入发展。

在探索新型治疗方案的同时，尊龙凯时人生就博致力于推动生物医学研究的前沿发展，为改善人类健康贡献更多力量。